una célula epitelial tumoral localizada en el pulmón y rodeada de otras células epiteliales sanas. DENNIS KUNKEL

En los últimos años, la inmunoterapia se ha postulado como una de las armas más eficaces en la lucha contra el cáncer, un grupo muy diverso de enfermedades con un patrón común: el desarrollo de tumores que nuestro cuerpo no advierte y no somos capaces de atacar. Estimular las defensas propias del organismo para eliminarlos es la estrategia que se usa en los nuevos tratamientos y lo que está permitiendo que en lugar de contar fallecimientos se empiecen a dar cifras de supervivencia. Un 30% de personas superaron el diagnóstico de melanoma una vez tratados con ipilimumab. Ya se duplican los casos de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado que superan en más tres años el tratamiento con atezolizumab.

Sin embargo y, aunque los científicos no descansan en su empeño por erradicar el daño o aumentar la esperanza y la calidad de vida de los enfermos, no todos responden a los tratamientos de la misma forma. Por poner un ejemplo, en el cáncer de pulmón sólo uno de cada cuatro reacciona según lo esperado tras un proceso de inmunoterapia. La clave del éxito está en una huella que existe en el ADN de estos pacientes, un indicio que reconocido a tiempo predice la eficacia de los fármacos que pueden tomar y cómo deben hacerlo.

Esto es lo que ha descubierto un equipo científico español liderado por Manel Esteller, director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (IDIBELL). Él y sus colaboradores han dado con una modificación específica de las proteínas a las que se une el ADN y que hacen más accesible sus genes ante determinadas condiciones. Se trata de una firma epigenética (llamada así porque no es propia del material genético en sí, sino de las moléculas que lo rodean) única en este tipo de pacientes y a la que han dado el nombre de EPIMMUNE. La investigación, que cuenta con el apoyo de la Obra Social “la Caixa”, se ha publicado este jueves en la revista científica The Lancet Respiratory Medicine.

El hallazgo permite prever si los tratamientos resultarán efectivos y facilita el diseño de terapias adecuadas para cada paciente. Con ello, también se puede mejorar su calidad de vida y disminuir los temidos efectos secundarios que producen los fármacos, algunos muy graves. En los pacientes que presentan la firma EPIMMUNE, “la inmunoterapia incrementa la supervivencia total, pasando de unos ocho meses a más de dos años pero incluso puede ser superior, porque la mayoría de estos pacientes siguen vivos”, ha afirmado EL MUNDO Manel Esteller. Estas medicinas son, además, muy caras, por lo que los facultativos quieren evitar su uso en aquellos pacientes que no van a experimentar ninguna mejoría sino, incluso, puede que todo lo contrario. “EPIMMUNE puede servir para ajustar las dosis, ya que estos pacientes son proclives a tener una respuesta clínica con el fármaco”, ha añadido.

La firma epigenética EPIMMUNE se ha descubierto a partir de un estudio con 142 pacientes de cáncer de pulmón de 15 hospitales de Francia, España e Italia, tratados con la inmunoterapia Anti-PD-1. De ellos se obtuvieron muestras a lo largo de tres años, entre junio de 2014 y mayo de 2017, para determinar si presentaban algún tipo de perfil epigenético especial. En concreto, los investigadores han estudiado el estado metilado de su ADN, esto es, si unas proteínas llamadas histonas se encontraban unidas al compuesto CH3, lo que hace que el ADN sea más laxo y, por tanto, que los genes estén más expuestos a ser alterados, activados o desactivados.

Lo que han visto es que la firma EPIMMUNE aparece en un tercio de los cánceres de pulmón, los llamados tumores “calientes”, en los que se registra mucha actividad de las células inmunes (linfocitos T) tratando de defender al cuerpo de la presencia del cáncer. Por el contrario, los pacientes resistentes presentan tumores “fríos”. En ellos, esos linfocitos T no pueden desempeñar su función de defensa de manera correcta ya que otro tipo de células (células mieloides) se lo impide. Estos pacientes tienen además un tipo de fibrosis y vascularización del área del tumor que dificulta la llegada de las células inmunes. “Creemos que el uso de EPIMMUNE puede ser una buena herramienta para ayudar a decidir si un paciente debe recibir Inmunoterapia y también nos da pistas de cómo podemos convertir un tumor inmune “frío” en uno “caliente” que pueda responder a la inmunoterapia”, ha explicado Esteller vía la periodista Laura Tardón.

La decisión, en todo caso, no depende solo de los resultados de la firma EPIMMUNE, “pues debe ser combinada con otros biomarcadores, como la expresión de PD-L1, la tasa mutacional y la infiltración de linfocitos. Entre todos ellos se determinará si un paciente es susceptible de recibir la inmunoterapia. Si fuera negativo para estos, quizás aún sea sensible a otros fármacos de inmunoterapia con dianas distintas o se puedan usar medicamentos para volverlo más sensible a la inmunoterapia”, ha aclarado a este medio Esteller.

Aunque el cáncer es una afección en la que existe un componente hereditario, la herencia de la enfermedad solo es responsable de un 10% de los casos, el 90% restante está relacionado con tumores que aparecen de forma ocasional y pueden tener su origen en hábitos poco saludables, como es el caso del tabaquismo y el cáncer de pulmón. Por ese motivo, la investigación en epigenética (que trata todo lo que afecta al ADN) está resultando de gran utilidad para entender las mutaciones espontáneas que provocan cánceres no hereditarios. “Estamos estudiando si esta firma epigenética o similares también servirían en otros tumores para los que se usa la inmunoterapia, como el melanoma, el cáncer renal o el de vejiga“, ha adelantado Esteller.